Interdisziplinäre Fallbesprechung

 
Etwa 5% aller Mammakarzinome sind Folge einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen. Das durch den Gendefekt verursachte Krankheitsbild wird im deutschen Sprachraum als „familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom“ bezeichnet (engl. Hereditary Breast and Ovarian Cancer, HBOC). Sowohl eine auffällige Familienanamnese sowie zu einem gewissen Grad auch bestimmte histopathologische Befunde (z.B. Grading G3, "triple-negative" Tumore) können auf eine hereditäre Brustkrebserkrankung hinweisen.

Die Anlageträgerfrequenz für eine Mutation entweder in BRCA1 oder BRCA2 wird für unsere Bevölkerung mit 1:400 angegeben.

Klinische Symptomatik

Typisch für das HBOC sind:

• eine familiäre Häufung BRCA-assoziierter Tumore (insbesondere Mamma- und Ovarialkarzinom)
• ein durchschnittlich jüngeres Erkrankungsalter gegenüber der Allgemeinbevölkerung
• ein hohes Risiko für Zweitkarzinome.

Neben der Risikoerhöhung für gynäkologische Tumorerkrankungen ist auch ein etwas erhöhtes Risiko für Prostata- und Pankreaskarzinome beschrieben.

Karzinom	Risiko Allgemeinbevölkerung	BRCA1	BRCA2
Brust Frau	12%	50-80%	40-70%
Ovarien	1-2%	24-40%	11-18%
Brust Mann	0,1%	1-2%	5-10%
Prostata	15%	< 30%	>39%
Pankreas	0,5%	1-3%	2-7%

Die Inzidenz für Brustkrebs und Eierstockkrebs ist auch bei Frauen mit BRCA1/2-Mutation altersabhängig. Bei BRCA1-Mutationen liegt das Brustkrebsrisiko ab dem 40 LJ. bei ca. 3%/Jahr, mit Ausnahme einer besonders vulnerablen Phase zwischen dem 45. und 49. LJ. Außerdem haben Frauen mit BRCA1-Mutation das höchste Risiko für unabhängige Zweitkarzinome (>30% innerhalb von 15 Jahren nach Ersttumor). Das Ovarialkarzinomrisiko steigt erst etwas später an (ab dem ca. 40. Lebensjahr). Bei BRCA2-Mutationen steigt das Brustkrebsrisiko mit zunehmendem Alter permanent an. Das Risiko für ein Ovarialkarzinom scheint ab dem 60. LJ. wieder abzunehmen.

Männer mit einer Mutation in einem der Gene BRCA1 oder BRCA2 haben gegenüber der Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für Prostatakarzinome und sollten über die Möglichkeiten des Prostatakarzinom-Screenings (bereits ab dem 40. LJ.) informiert werden. Darüber hinaus haben Männer mit einer BRCA2-Mutation ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken (Risiko 6%). Bei Männern mit einer BRCA1-Mutation liegt das Brustkrebsrisiko bei 1-2 %.

Da Männer mit einer BRCA1/2-Mutation jedoch in der Mehrzahl nicht an einem Tumor erkranken, lässt der Stammbaum allein oft keine eindeutigen Rückschlüsse bezüglich einer familiären gynäkologischen Tumorerkrankung zu.

Ausführliche Informationen zu klinischer Symptomatik, Erkrankungswahrscheinlichkeiten und Vorsorgeempfehlungen finden Sie in den Fachinformationen Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom.

Kriterien an die Indikationsstellung gemäß Qualitätssicherungsvereinbarung Molekulargenetik (Vereinbarung von Qualitätssicherungsmaßnahmen nach § 135 Abs. 2 SGB V)

 

Indikation zur Analyse der Gene BRCA1 und BRCA2

Eines der folgenden Kriterien sollte erfüllt sein

• drei Frauen mit Brustkrebs, unabhängig vom Alter
• zwei Frauen mit Brustkrebs, davon eine jünger als 50 Jahre
• eine Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Geburtstag
• eine Frau jünger als 50 Jahre mit beidseitigem Brustkrebs
• eine Frau mit Brustkrebs und eine Frau mit Eierstockkrebs oder eine Frau mit Brust- und Eierstockkrebs
• zwei Frauen mit Eierstockkrebs
• ein Mann mit Brustkrebs sowie zusätzlich eine weitere Person mit Brust- oder Eierstockkrebs

Eine genetische Analyse der Gene BRCA1 und BRCA2 sollte im Rahmen einer humangentischen Beratung durch einen Facharzt für Humangenetik erfolgen.

 

Fast-Track-Analyse

Bei Planung einer neoadjuvanten Chemotherapie in Abhängigkeit vom BRCA1/BRCA2-Mutationsstatus bieten wir für die Gene BRCA1 und BRCA2 eine »Fast-Track«-Genanalyse mit einer Analysezeit von 2 Wochen an.

Um eine mögliche Fast-Track Analyse anzufordern, bitten wir Sie dies durch einen Vermerk auf unserem Anforderungsbogen zu kennzeichnen.

Das Gen BRCA1 liegt auf Chromosom 17 (17q21) und umfasst 22 Exons, während das Gen BRCA2 auf Chromosom 13 (13q12) kartiert und 27 Exons umfasst. Beide Gene sind an DNA-Reparaturmechanismen beteiligt und gehören zur Gruppe der Tumorsuppressor-Gene.

Falls eine Genanalyse bei keiner betroffenen Person in der Familie möglich ist, kommt die primäre Analyse einer gesunden erstgradig Verwandten nur dann in Betracht, wenn das Lebensrisiko für Brustkrebs > 30% oder das Heterozygotenrisiko >20% beträgt (kalkuliert mit Cyrillic). Die weitgehende Beschränkung des Gentest-Angebots auf Erkrankte liegt darin begründet, dass die Aussagekraft negativer Ergebnisse bei Nichterkrankten gering ist. Die Frage, ob eine BRCA-Mutation in der Familie krankheitsverursachend war, wird dabei nicht beantwortet. Daher bedeutet ein unauffälliges Testergebnis bei einer Nichterkrankten keinen Risikoausschluss sondern lediglich eine Risikoreduktion für die getestete Person und deren Nachkommen. Für weitere Familienangehörige (beispielsweise Geschwister der getesteten Person) lassen sich durch das Ergebnis hingegen keine Risikoeinschätzungen ableiten.

 

Das Hereditäre Nicht Polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) stellt mit ca. 3 % der Kolon- und Rektumkarzinome die häufigste Entität der autosomal dominant vererbten Dickdarmkrebserkrankungen dar. Hinweise auf eine erbliche Tumorerkrankung ergeben sich aus der Familienanamnese. Sind in einer Familie mehr als 3 Familienmitglieder betroffen und/oder ist in einem Fall die Diagnose vor dem 50. Lebensjahr gestellt worden (Amsterdam-Kriterien), ist die Diagnose einer autosomal dominanten Dickdarmkrebserkrankung zu stellen.

Erbliche Dickdarmkrebserkrankungen können in zwei Entitäten unterteilt werden: In ca. 60 % der Fälle liegen Mutationen in DNA-Reparaturgenen vor. Die Tumore sind hochgradig mikrosatelliteninstabil und es findet sich meist ein Expressionsausfall für eines der DNA-Reparaturgene, in dem dann in der Regel eine Keimbahnmutation nachweisbar ist. Diese Form der HNPCC-Erkrankung wird auch als Lynch-Syndrom bezeichnet.

Beim Lynch-Syndrom treten die Tumorerkrankungen nicht nur im Gastrointestinaltrakt auf, vielmehr gibt es auch eine Risikoerhöhung für Karzinome des Magens, des Endometriums, des Urothelgewebes, des Hepatobiliären Systems, der Ovarien, des ZNS und der Haut. Eine Besonderheit des Lynch-Syndroms ist die verkürzte Adenom-Karzinom-Sequenz. Dies bedeutet, dass auch kleine Adenome schon ein Entartungspotential haben. Es ist daher wichtig, die betroffenen Familien zu identifizieren und ihnen ein entsprechend engmaschiges Vorsorgeprogramm mit jährlichen Untersuchungsintervallen zu empfehlen.

Bei ca. 40 % der Fälle findet sich trotz familiärer Häufung keine Mikrosatelliteninstabilität, eine Mutation in den DNA-Reparaturgenen liegt diesen Tumorerkrankungen nicht zu Grunde. Für diese Entität sehen wir keine Risikoerhöhung für Tumorerkrankungen außerhalb des Gastrointestinaltraktes, ebenso gibt es keine Hinweise auf eine verkürzte Adenom-Karzinom-Sequenz.

Aufgrund des Risikos für assoziierte Erkrankungen und der verkürzten Adenom-Karzinom-Sequenz ergeben sich für die beiden Entitäten erblicher kolorektaler Karzinome unterschiedliche Vorsorgeempfehlungen. Dies ist als Indikation für die molekulargenetische Differenzierung zu sehen.

Kriterien an die Indikationsstellung gemäß Qualitätssicherungsvereinbarung Molekulargenetik (Vereinbarung von Qualitätssicherungsmaßnahmen nach § 135 Abs. 2 SGB V)

 

Indikation für molekulargenetische Untersuchung

Patienten mit einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Reparaturgene erfüllen in max. 60 % der Fälle die Amsterdam-Kriterien. Um auch die übrigen Patienten zu erfassen gelten die Bethesda-Kriterien als Indikation zur molekulargenetischen Analyse des Tumorgewebes (Mikrosatellitenanalyse und immunhistochemische Analyse).

 Amsterdam-I-Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein)

• Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalen Karzinom
• Einer davon Verwandter ersten Grades
• Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen
• Mindestens ein Patient mit der Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
• Ausschluss einer Familiären Adenomatösen Polyposis coli (FAP)

 

 Amsterdam-II-Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein)

• Mindestens drei Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Kolon/ Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter, Magen)
• Einer davon Verwandter ersten Grades
• Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen
• Mindestens ein Patient mit der Diagnose eines Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr
• Ausschluss einer Familiären Adenomatösen Polyposis coli (FAP)

 

Bethesda-Kriterien (revidiert; mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein)

• Kolorektales Karzinom bei einem Patienten, Erstdiagnose vor dem 50. Lebensjahr
• Synchrone/metachrone Kolon-/Rektumkarzinome oder HNPCC-assoziierte Karzinomerkrankungen (Endometrium, Nierenbecken/Ureter, Dünndarm, Magen, Pankreas, Gallengang, Ovar, hepatobiliäres System und Gehirn – üblicherweise Glioblastome, Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome) unabhängig vom Alter
• Kolorektales Karzinom mit MSI-H typischer Morphologie, diagnostiziert bei einem Patienten vor dem 60. Lebensjahr
• Patient mit kolorektalem Karzinom und mindestens einem erstgradig Verwandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor (s.o.), mit mindestens einem Tumor, dessen Erstdiagnose vor dem 50. Lebensjahr gestellt wurde
• Patient mit kolorektalem Karzinom und mindestens zwei erst- oder zweitgradig Verwandten mit HNPCC-assoziierten Tumoren (s. o.), unabhängig vom Erkrankungsalter

 

Das Lynch-Syndrom wird durch genetische Veränderungen in den sogenannten DNA-Reparaturgenen MLH1 auf Chromosom 3p21.3, MSH2 auf Chromosom 2p21p22, MSH6 auf Chromosom 2p16 und PMS2 auf Chromosom 7p22 verursacht. Zur Tumorentstehung kommt es, wenn in einer Zelle des Darmgewebes neben der von einem Elternteil vererbten Keimbahnmutation auch die zweite Kopie des Gens funktionslos wird. Diese Tumorzelle verfügt dann über keine DNA-Reparaturaktivität, was sich in der sogenannten Mikrosatelliteninstabilität im Tumorgewebe widerspiegelt.

Diagnostisches Vorgehen
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer erblichen Tumorerkrankung sollte eine ausführliche Anamnese im Rahmen eines genetischen Beratungsgespräches erhoben werden. Es folgt eine Analyse des Tumorgewebes bzgl. der Mikrosatelliteninstabilität sowie eine immunhistochemische Analyse. Zeigt sich hier ein pathologisches Ergebnis, wird im Anschluss eine molekulargenetische Analyse der DNA-Reparaturgene durchgeführt.

 

Die klassische, autosomal dominant vererbte Familiäre Adenomatöse Polyposis coli (FAP) ist durch das Auftreten multipler (mehr als 100) kolorektaler Adenome (Polypen) - insbesondere im distalen Dickdarmbereich – gekennzeichnet, als obligate Präkanzerose ist mit einem praktisch 100 %-igen Entartungsrisiko der Adenome zu rechnen. Die Adenome können auch im Duodenum und hier speziell an der Papilla Vateri auftreten.

Bei 40 % der Patienten finden sich Drüsenkörperzysten des Magens, diese tragen kein erhöhtes Entartungsrisiko. 17 % der Patienten weisen Zahn- und Kieferanomalien, 70-90 % der Patienten weisen Osteome auf. Bei ca. 50 % der Patienten finden sich Epidermoidzysten der Haut und in ca. 10 % der Fälle treten Desmoide auf. Die Desmoide finden sich als semimaligne, verdrängend wachsende Tumore im Bereich von Hautnarben und häufig intraabdominell im Mesenterium. Selten kommt es auch zu Schilddrüsenkarzinomen, Hepatoblastomen, Astrozytomen oder Medulloblastomen. 80 % der FAP-Patienten weisen außerdem eine charakteristische Pigmentanomalie der Retina auf, die kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE).

Neben der klassischen Manifestation der Erkrankung gibt es Varianten des Krankheitsbildes. Hier ist vor allem die attenuierte adenomatöse Polyposis coli (AFAP) zu nennen. Im Gegensatz zur klassischen Form treten hier die Adenome eher im proximalen Dickdarm auf. Die klinische Manifestation der klassischen FAP liegt im Alter von 10 bis 30 Lebensjahren, die der attenuierten FAP kann deutlich später liegen und milder Verlaufen.

Zum Formenkreis der APC-assoziierten Polyposis-Syndrome gehören auch das Gardner-Syndrom, das neben den adenomatösen Kolonpolypen noch Osteome und Weichteil-Tumore zeigt, sowie das Turcot-Syndrom, bei dem Tumore des ZNS (in erster Linie Medulloblastome) auftreten.

Neben diesen autosomal dominant vererbten Polyposis-Syndromen gibt es eine autosomal rezessive Form der Erkrankung, die durch Mutationen im Gen MUTYH (Adenomatöse Polyposis, MAP) verursacht wird. Bei dieser Form der Erkrankung kann eine sehr variable Anzahl von Adenomen vorliegen, ebenso kann das Erkrankungsalter zwischen dem 20. und 60. Lebensjahr liegen. Die Klink verläuft im Vergleich zur klassischen FAP etwas milder und beginnt in einem etwas höherem Lebensalter.

Patienten mit klassischer Polyposis weisen in ca. 70-80 % der Fälle Mutationen im Gen APC und in ca. 5-10 % Mutationen in MUTYH auf. Bei der attenuierten Form finden sich in 30 % der Patienten Mutationen in MUTYH und in 10-22 % der Patienten Mutationen in APC.

Klassische FAP (einschliesslich Gardner-/ und Turcot-Syndrom)

• Autosomal dominante Vererbung (70-80 % APC-Mutationen; nur ca.5 % MUTYH-Mutationen)
• > 100 kolorektale Adenome (distale Betonung) klinische Manifestation zwischen 10 und 30 LJ.
• Duodenumadenome (Papilla Vateri)
• Benigne Drüsenkörperzysten des Magens (bei ca. 40 %)
• Zahn- und Kieferanomalien (bei ca. 17 %)
• Osteome (70-90 % der Patienten)
• Epidermoidzysten der Haut (ca. 50 % der Patienten)
• Desmoide (in 10 % der Fälle)
• Selten auch Schilddrüsenkarzinome, Hepatoblastome v.a. im Kindesalter, Astrozytome oder Medulloblastome
• 80 % der FAP-Patienten weisen eine charakteristische Pigmentanomalie der Retina auf, die kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)

 

Attenuierte FAP (AFAP)

• Autosomal rezessive Vererbung (MUTYH 30 %; ca. 10 % APC-Mutationen)
• variable Anzahl von Adenomen (proximale Betonung), milderer Verlauf und späteres Manifestationsalter
• keine Manifestation außerhalb des Gastrointestinaltraktes beobachtet

 

Die klassische Familiäre Adenomatöse Polyposis coli (FAP) wird autosomal dominant durch genetische Veränderungen im Gen APC (Adenomatous Polyposis of the Colon) auf Chromosom 5q21–q22 vererbt. Das APC-Protein spielt bei der Hemmung der Wnt / b-Catenin Signaltransduktions-Kaskade eine entscheidende Rolle. Personen mit einer Mutation tragen ein praktisch 100 %-iges Risiko für die klinische Manifestation der Erkrankung. Bei ca. 75 % der Betroffenen lässt sich eine positive Familienanamnese erheben, die übrigen Erkrankungsfälle werden durch neu aufgetretene genetische Veränderungen verursacht.